멜라니아 성녀는 귀족 푸블리콜라와 그리스도교로 개종한 체이오니아 사이에서 태어났습니다. 성녀는 불과 14세에 강제로 사촌인 피니아노 성인과 결혼했습니다.

성녀는 두 아이가 태어났지만 일찍 죽자, 남편에게 결혼 생활을 계속하되 그들의 재산을 교회와 가난한 이를 위해 나눌 것을 제안했습니다. 그러나 성녀의 종교적인 헌신과 금욕적인 생활 방식은 가족들의 반대에 부딪혔습니다. 성녀의 아버지가 숨지자 특히 원로원 의원들, 재정 대행인과 친척들이 이 같은 제안에 반대했습니다.

다행히 피니아노 성인만은 아내의 신심을 인정했습니다. 성녀는 남편의 동의와 호노리우스 황제의 승인을 얻어 비아 아피아에 있는 자신의 집을 순례자들의 숙소로 만들었습니다. 상속받은 자신의 막대한 재산을 팔아 가난한 이들을 돕기도 했습니다. 이집트와 시리아, 팔레스티나 등지에는 수도원을 세웠으며 유럽의 여러 성당과 수도원을 도왔습니다. 2년 동안 약 8000명의 노예를 해방하기도 했습니다.

성녀는 410년 남편과 함께 북아프리카에 7년 동안 머무르면서 히포의 주교인 아우구스티노 성인과 알리피우스를 만나 영성 지도를 받았습니다. 성녀는 남자와 여자를 위한 수도원을 각각 세우고, 자기 자신 또한 엄격한 수도생활을 하며 지냈습니다. 그 뒤 예루살렘에 정착한 그들은 이집트 수도원들을 순례하고 알렉산드라의 치릴로와 예로니모 성인을 만나기도 했습니다.

431년에는 남편이 하느님 품으로 가자 성녀는 그의 곁에 움막을 짓고 엄격한 보속생활을 했습니다. 이에 많은 제자가 모여들었고 성녀는 이듬해 예루살렘의 올리브 산에 수녀원을 설립했습니다. 5년 뒤에는 인근에 남자 수도회를 세웠습니다. 콘스탄티노플에 방문한 성녀는 삼촌 볼루시아노를 개종시켰고 그때 만난 아테나이스 황후와의 친분 관계는 예루살렘에서도 계속되었습니다.

성녀는 자신이 세운 수도회의 회원들과 기도와 선행의 생활을 나누며 특히 주요 서적들을 필사하는 데 많은 시간을 보냈습니다. 성녀는 439년 성탄절을 베들레헴에서 지내고 그해 12월 31일 예루살렘에서 선종하였습니다. 성녀의 전기는 제론티오 수사에 의해 작성됐습니다.